Диссертации, представленные на защиту и подготовленные в НИУ ВШЭ

Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) — наиболее агрессивный молекулярный подтип рака молочной железы, отличающийся высоким метастатическим потенциалом, частыми рецидивами и отсутствием специфических терапевтических мишеней. Ключевым фактором прогрессии ТНРМЖ является межклеточная коммуникация опухолевых клеток с компонентами микроокружения: опухолеассоциированными фибробластами (ФАО) и макрофагами (МАО).Целью работы является установление механизмов, посредством которых IGFBP6 и IGF2 регулируют секрецию внеклеточных везикул опухолевыми клетками и функциональный фенотип ассоциированных с опухолью макрофагов.Для этого применялись методы sc-RNAseq и bulk RNA-seq, деконволюция опухолевого микроокружения (EPICunmix), нокдаун IGFBP6 с помощью shRNA, липидомный анализ методом UPLC-MS, а также поляризация макрофагов THP-1 in vitro с оценкой экспрессии маркеров M1/M2-фенотипов методом qPCR. Показано, что основным клеточным источником IGF2 в опухолевом микроокружении ТНРМЖ являются ФАО; IGFBP6 продуцируется как ФАО, так и опухолевыми клетками, что свидетельствует о кооперативном характере регуляции биодоступности IGF2. В независимой когорте из 180 образцов ТНРМЖ (TCGA) выявлена отрицательная корреляция между экспрессией IGFBP6 и долей МАО, а высокое содержание МАО ассоциировано с ранним рецидивом. Экспериментально показано, что нокдаун shIGFBP6 в клетках MDA-MB-231 снижает секрецию экзосом в 3,4 раза вследствие истощения внутриклеточного холестерина и изменяет адгезионный профиль везикул. На модели макрофагов THP-1 установлено, что IGF2 подавляет маркёры провоспалительной активации M1-макрофагов и стимулирует M0 фенотип, при этом не переключая их поляризацию, тем самым реализуя механизм функционального «обезоруживания» противоопухолевого иммунного ответа.На основании совокупности данных описана регуляторная ось ФАО–IGF2–IGFBP6–МАО, связывающая холестерин-зависимый везикулогенез с иммунным статусом опухолевого микроокружения и открывающая новые перспективы для терапии ТНРМЖ.