Диссертации, представленные на защиту и подготовленные в НИУ ВШЭ

Диссертационная работа посвящена выявлению прогностической значимости и механизмов регуляции сплайс-вариантов CD44 при колоректальном раке. Установлена связь между отношением экспрессии стандартной и вариантных изоформ и выживаемостью пациентов. Разработан интерпретируемый биоинформатический метод для выявления регуляторов сплайсинга, основанный на данных РНК-секвенирования и регрессионных моделях. Предсказанные регуляторы сплайсинга CD44 экспериментально подтверждены в модельных системах. Полученные результаты открывают перспективы изоформ-специфичной диагностики и терапии колоректального рака.

Диссертация посвящена исследованию роли рецептора CD44 и белков внеклеточного матрикса ламининов в метастазировании и резистентности колоректального рака (КРР), которые являются серьезными проблемами при лечении данного заболевания. На основании проведенных исследований показано, что ламинины могут изменять чувствительность клеток КРР к действию химиотерапевтических агентов, а нокдаун гена, кодирующего α5 цепь ламининов, ассоциирован с частичной дедифференцировкой и увеличением чувствительности клеток КРР к 5-фторурацилу. Установлено, что в опухолях пациентов преобладает экспрессия изоформ 3 и 4 рецептора CD44, при этом высокий уровень экспрессии изоформы 3 ассоциирован с более продолжительной общей выживаемостью пациентов, тогда как высокий уровень изоформы 4 – с более низкой выживаемостью. С использованием ксенографтной модели в иммунодефицитных мышах показано, что нокдаун CD44 предотвращает метастазирование опухолей КРР в удаленные органы, что преимущественно обусловлено падением экспрессии изоформы 4 рецептора CD44. Механизм подавления метастазирования в результате нокдауна CD44 включает стимулирование ангиогенеза и уменьшение уровня гипоксии в первичных опухолях, частичное снижение ЭМТ и стволовых свойств опухолевых клеток.